Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L\'intrigue se déroule une dizaine d\'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux m?urs différentes des leurs...

Lorsqu\'un riche homme d\'affaires suit une piste pour retrouver son frère disparu, il plonge tête baissée dans un monde souterrain tordu de squatters et de vagabonds qui menace de déchirer sa famille alors qu\'il lutte pour maintenir sa raison.

Quatre amis d\'enfance reviennent à la Nouvelle Orléans après le passage de l\'ouragan Katrina, pour découvrir leurs maisons dévastées et leurs chances de trouver un travail envolées. Ils se tournent alors vers un gangster local qui les embauche pour braquer un casino.

Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l\'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des \"pilotes\" humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l\'ADN humain avec celui des Na\'vi, les autochtones de Pandora.